辐射与环境毒理研究室

辐射与环境毒理研究室简介

辐射、重金属、有机污染物以及颗粒污染物在环境中广泛存,潜在影响人们的生活与健康。这些环境有毒有害污染物可导致多种形式的遗传损伤,是增加罹患多种疾病的重要因素之一。在细胞、组织和个体水平上研究环境物理化学因子导致的遗传损伤及其作用机制,对于健康危害的预警、相关疾病预防、以及建立环境污染物的人群健康安全标准有重要的意义。中国科学院、安徽省离子束生物工程学重点实验室“辐射与环境”研究方向主要从事环境物理、化学因子与生物体相互作用的基础和应用基础研究,近年来在国际医学、环境、辐射和毒理学核心期刊发表多篇研究论文,具有较好的工作积累和知名度,先后承担有国家自然科学基金、国家杰出青年科学基金,中国科学院“百人计划”,国家“973”、“863” 和合肥物质科学研究院创新性项目等。与美国、日本、英国、法国以及国内有关单位建立了良好的学术交流与合作关系。

一、研究方向及内容

1、辐射损伤的遗传机制及其医学应用

利用各种细胞和分子生物学手段,以参与DNA损伤修复、细胞周期调控、细胞应激反应以及损伤信号产生和传导等过程的生物分子为主要对象,研究辐射效应的生物调控机制,并探讨局域化照射和辐射损伤应用于医学物理和放射治疗中的基础问题。

2、环境因子与生物体相互作用

利用多种模式生物系统,研究细胞、组织和个体暴露于环境因子(如纳米颗粒、持久性有毒污染物等)的生物反应,揭示主要生物响应机理,并开发特征性生物标记物,为健康危害的预警和针对性防护措施的建立提供重要的参考依据。

3、生物纳米材料在环境和健康领域的应用

将纳米材料与生物修饰技术结合,实现对环境、食品中有害物质或病原生物等的快速探测;提高生物医学材料的生物相容性、药物在体内的吸收度和靶向性。

4、辐射医学物理

放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。放射治疗系统为放疗方案的确定、实施等提供工作平台及质量保证,从而达到最大限度杀死肿瘤细胞并有效保护周围重要器官及其它正常组织的目的,其中的关键是如何提高治疗的精度和确保疗效。FDS团队的辐射医学物理组利用多学科交叉人才优势和已有的研究基础,密切围绕实现精确放疗所涉及的关键物理技术问题开展多学科交叉研究与应用、中试及产业化研究。

5、蛋白质人工进化

选择性的定向进化生物大分子,可以在较短时间获得工业和医药业所需的高性能酶、抗体等高价值的产品。利用突变技术,表面展示技术结合人工筛选技术,获得具有高活性的生物产品是现代食品工业及制药业研究的热点。针对酶的进化,抗体及抗原性能的改进的研究符合社会和经济发展的需求。

二、重要研究进展

1、辐射旁效应的早期过程以及损伤信号的产生与传导

辐射损伤信号的产生和传导及其对未辐射细胞的影响:辐射引发的旁效应,是目前国际辐射生物学研究的热点,其机理研究对于辐射治疗癌症和辐射防护模型的建立有重要的意义。目前辐射旁效应研究的生物学终点如成活、突变、基因表达或癌变等大多反映辐射后几小时或更长的情况,而对于辐射旁效应的启动和早期过程并不清楚。我们通过建立应用原位DNA双链断裂(DSBs)评估辐射旁效应早期过程的技术方法(《Radiation Research》, 2005),从辐射损伤的原初过程探讨了损伤信号传导与时间、空间和辐射损伤强度的关系(《Carcinogenesis》, 2006),发现受照射细胞中产生的组成型NO可能是介导旁细胞中DNA双链断裂的损伤信号分子(《Oncogene》, 2007),以及细胞质中线粒体(《British Journal of Cancer》, 2008)及其细胞色素c(Cyto c)(《British Journal of Cancer》, 2009)对损伤信号产生和响应的作用。同时,我们还进一步探讨了高NaCl等环境因素对于辐射旁效应以及辐射损伤信号产生和响应的影响(《Mutation Research》, 2007, 2008, 2009)。上述研究获得国内外学术界的广泛关注,《Nature China》在研究亮点(Research Highlights, 2008)中以“Cancer Therapy: Effects of Radiation”为题对我们关于线粒体与辐射旁效应关系的论文进行了专文评论,认为“研究显示辐射旁效应早期的信号转导通路依赖于线粒体,这一研究结果对于未来探讨癌症治疗中的辐射毒理效应有着重要的意义”。

辐射旁效应存在于许多细胞体系,虽然已有的研究表明辐射损伤的作用范围大于受到辐照的物理靶范围,但是这种损伤范围是否局限于特定的组织、器官还是整个受辐照个体,目前仍未得知。我们采用模式植物拟南芥的种胚为研究对象,以单粒子微束定点定量照射拟南芥胚茎端分生组织,研究茎端分生组织受照射后对非受照射组织:根发育模式的影响。我们的研究结果显示在植物个体水平上存在辐射的长程旁效应,自由基和生长素依赖性基因表达在这一过程中起着重要的作用《Radiation Research》 (2007)。《Radiation Research》杂志副主编评论认为“It is very important new information as there are virtually no data concerning plant bystander effects”。

2、环境有害因子遗传损伤机理

汽车尾气是重要的环境污染因素,但其作用机理以及与其他因子的相互作用并不清楚,是环境健康领域的研究热点。我们从细胞水平研究了汽车尾气颗粒物及其提取物的遗传毒性《Toxicology》 (2007),并发现太阳光线中的UVA能显著增强低剂量汽车尾气提取物的突变率,氧化自由基单线态氧在这一过程中起着重要的作用(《Environmental Health Perspectives》, 2009)。研究结果被认为“Authors’ observations are expected to provide important information for revealing adverse effects that diesel particles exert in the environment” -Reviewer’s comment in 《Environmental Health Perspectives》。

纳米尺度物质在自然界普遍存在。然而,真正意识到纳米尺度的物质对环境和健康的潜在影响则是随着纳米技术的发展,各种纳米材料不断实现工业扩大化生产以及纳米产品市场化而逐步受到科学界和政府部门的广泛关注。利用转基因鼠突变分析系统,我们发现纳米TiO2和C60均具有遗传毒性,ONOO自由基在这一过程起重要作用。并且,纳米TiO2可诱导秀丽小杆线虫细胞发生凋亡,凋亡率随处理剂量的增加呈递增趋势。相关论文已发表在环境科学顶级期刊《Particle and Fibre Toxicology》 (2009)上。

在活体水平上研究环境因子与生物体相互作用是揭示其作用机制的重要基础。我们利用模式生物-秀丽小杆线虫研究了砷等环境因子的遗传毒性,发现低剂量砷暴露不仅能影响线虫的产卵率,而且可以导致生殖腺细胞周期停滞和凋亡(《Chmical Research in Toxicology》,2007)。采用相关的基因型缺失的线虫品系,我们进一步研究了镉和砷低剂量暴露诱导凋亡的信号传导通路,发现镉和砷诱导的线虫生殖细胞凋亡并不依赖于DNA损伤反应基因HUS1和p53,而是依赖于细胞内的信号传导途径,即ASK1/2-MKK7-JNK 和ASK1/2-MKK3/6-p38的协同作用(《Chemical Research in Toxicology》, 2008;《Toxicological Sciences》, 2007)。研究结果被认为“Overall this work has the potential to make a contribution to the literature” - Reviewer’s comment in 《Toxicological Sciences》。 《Chemical Research in Toxicology》杂志研究亮点(Research Highlights, 2008)以“Arsenite-Induced Apoptosis”为题对我们关于环境有害污染物砷引发细胞调亡的信号传导机制论文进行了专文评论,认为“尽管在细胞水平上已有大量的的机理研究,但在个体水平上,砷诱导调亡的机制并不清楚。该研究利用线虫基因缺失品系回答了这一问题”。

3、低能离子作用机理研究

作为一门新的交叉学科,低能离子束生物研究已经取得若干成果。最近有研究表明,高能粒子辐射损伤实际上是粒子径迹上一系列低能粒子辐射事件的综合结果。然而由于哺乳动物细胞对高真空环境的极低的耐受力,离子注入哺乳动物细胞的工作始终未能顺利开展。我们通过对哺乳动物细胞在离子注入真空条件下的存活情况进行实验和分析,建立了一套真空条件下细胞存活的实验方法《Cryobiology》(2004)。在此基础上,研究了5~20keV能量的氮离子束诱发哺乳动物细胞基因突变的水平及特点。研究结果表明20keV的N+离子束可以使得AL细胞CD59基因位点的突变率提高了2~3倍,CD59基因突变率与注入离子的能量(5、10、15、20keV)没有相关性,氮离子注入哺乳动物细胞诱发突变以小片段及点突变为主,而较少导致大的染色体断裂和片段丢失《Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B》 (2005)。

在个体水平上,我们通过对拟南芥种子茎端分生组织和根端分生组织的遮挡辐照,发现未受直接照射的SAM和RAM在发育中产生了显著的变化。表明辐射在拟南芥种子浅层造成的损伤能够转导到茎端分生组织和根端分生组织导致相应的发育变化,证明辐射损伤的长程转导可能是低能重离子辐照诱变效应的主要机理之一《Radiation Research》 (2008)。“This paper reports the novel in vivo bystander effect of light-energy heavy ions in Arabidopsis seeds. The data presented are intriguing and important”- Reviewer’s comment in《Radiation Research》。

4、辐射医学物理

FDS团队辐射医学物理组,在对精确放疗的各个关键环节进行深入研究及取得一系列研究成果基础上,成功研发了具有自主知识产权的精确放疗计划系统ARTS(《Chinese Physics C》,2008)、动态多叶光栅MLC软硬件和调强剂量验证(《Phys. Med. Biol》, 2006)软件。其中创新性研究内容包括:全息人体剂量计算建模、快速高精度耦合剂量计算方法(《中华放射医学与防护杂志》,2007)、逆向混合多目标优化方法、基于视频的智能摆位系统和基于体外测量信息反推体内剂量场的反演剂量验证方法。

三、承担和参加的科研项目

1. 国家自然科学基金重点“载能离子技术用于辐射健康评估与防护的基础研究”

   (2010.1-2013.12),基金项目号:10935009。

2. 国家中央级事业单位修缮购置项目“细胞基生物大分子人工定向进化研究系统

   (2011.01-211.12),项目号:Y19SB13361

3. 中科院知识创新工程青年人才领域前沿项目离子束对固定化载体改性和接枝的研究

   (2009.12-2012.12),项目号:Y09FCQ3122

4. 国家自然科学基金青年项目“外源性一氧化碳对辐射旁效应信号传导的调节作用及机理”

   (2011.1-2013.12),基金项目号:31000384。

5. 国家自然科学基金“全氟辛烷磺酸(PFOS诱发线虫生殖细胞凋亡的养分信号分子和转导

   途径研究”(2010.1-2012.12),基金项目号:20977093。

6. 国家自然科学基金“精确放射中混合剂量计算方法研究”(2010.1-2012.12),

   基金项目号:30900386.

7. 国家自然科学基金“胞间信号介导的辐射近旁干涉效应及其机理”(2010.1-2010.12),基金项目号:36970680。

8. 国家自然科学基金“重离子协同腺病毒载体靶向杀灭肿瘤细胞的机理研究

   (2010.1-2012.12)”,基金项目号:10979034。

9. 国家“863”重点项目“环境污染的健康风险评估和控制关键技术”(2008.9-2011.9),

   项目号:2008AA062504。

10. 国家自然科学基金强磁场在磁性纳米肿瘤”(2008.11-2011.11), 

    项目号:O89FZ23131

11. 国家自然科学基金面上项目“p21和Hus1在介导辐射损伤信号产生与传导以及旁效应中的

    作用研究”(2008.1-2010.12),基金项目号:30770504。

12. 国家自然科学基金“纳米尺度物质诱导gpt转基因鼠基因突变及其机理研究”,

    (2008.1-2010.12),基金项目号:30770504。

13. 中科院百人计划“环境物理化学因子与生物体系的作用机制研究”

    (2007.11.01-2010.10)。

14. 国家重大科学研究计划子课题“纳米材料表面生化修饰与POPs的选择性富集”

    (2007.7-2011.12),项目编号:2007CB936602。

15. 中科院知识创新工程青年人才领域前沿项目“多氯联苯肽配体的筛选及其用于纳米

    探测器件构筑的初步研究”(2007.9-2009.12)。

16. “纳米研究”重大科学研究计划(973) “持久性污染物检测与治理

    (2007.01-2012.12),项目号:O899753531

17. 合肥研究院院长基金“菌根真菌与植物共生遗传转化体系的建立”(2007.1-2009.12)。

18. 合肥研究院院长基金“纳米结构的构筑及器件”(2007.1-2009.12)。

19. 国家自然科学基金面上项目“稳态强磁场对哺乳动物细胞周期检测点的影响”

    (2006.1-2008.12),基金项目号:30570442。

20. 国家自然科学基金面上项目“高氯化钠环境对细胞辐射旁效应传导的影响”

    (2006.1-2008.12),基金项目号:30570435。

21. “863”课题滚动项目“新型吸水材料和集成固沙技术在沙漠试验区的中试”研究

    (2004.10-2005.12),课题项目号:2004AA32G060。

22. 国家自然科学基金 “细胞吞噬可吸入颗粒物界面过程及致突变机理研究”, 

    (2004.1-2006.12),基金项目号:30770504。

23. 国家杰出青年科学基金“辐射损伤及其生物学基础-核技术及其应用”

    (2003.1-2006.12),基金项目号:10225526。

24. 国家“863”课题“离子束改良植被与稀土和吸水剂材料联用固沙技术”研究

    (2002.10-2005.10),课题项目号:2002AA327070。

25. 国家自然科学基金面上项目“离子注入模拟环境低能粒子对哺乳动物细胞的影响”

    (2002.1-2004.12),基金项目号:30170234。

26. 国家自然科学基金面上项目“辐射引起细胞近旁效应的机理研究”(2001.1-2003.12),

    基金项目号:30070192。

27. 国家“973”计划前期专项“精确放疗关键科学技术问题研究”

28. 安徽省自然科学基金 “精确放疗剂量验证中的逆向反演算法研究”

29. 安徽省自然科学基金 “剂量引导放射治疗的剂量重建方法研究”

30. 中科院创新项目“精确放疗关键技术问题研究 ”

31. 国家自然科学基金“IMRT逆向计划中多目标优化算法及其相关问题研究”

32. 国家自然科学基金青年基金“精确放射治疗中混合剂量计算方法研究”

四、代表性研究论文:

1. Zhao G, Wang J, Wang X, Chen S, Zhao Y, Gu F, Xu A, and Wu L. Mutagenicity of 

   PFOA in Mammalian Cells: Role of Mitochondria Dependent Reactive Oxygen 

   Species, Environmental Science and Tenchnology, 45(4), pp 1638–1644,2011

2. Chen S, Zhao Y, Han W, Chiu SK, Zhu L, Wu L, Yu KN. Rescue effects in 

   radiobiology: unirradiated bystander cells assist irradiated cells 

   through intercellular signal feedback. Mutation Research -Fundamental 

   and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, Jan 10;706(1-2):59-64. 2011

3. Zhao G, Chen S, Wang L, Zhao Y, Wang J, Wang X, Zhang W, Wu R, Wu L, 

   Wu Y, Xu A. Cellular ATP content was decreased by a homogeneous 8.5 T 

   static magnetic field exposure: Role of reactive oxygen species. 

   Bioelectromagnetics. Feb;32(2): 94-101, 2011

4. Han W, Chen S, Yu KN, Wu L. Nitric oxide mediated DNA double strand 

   breaks induced in proliferating bystander cells after alpha-particle 

   irradiation. Mutation Research -Fundamental and Molecular Mechanisms 

   of Mutagenesis, Feb 3;684(1-2):81-9, 2010

5. Han W, Wu L, Chen S, Yu KN. Exogenous carbon monoxide protects the 

   bystander Chinese hamster ovary cells in mixed coculture system after 

   alpha-particle irradiation. Carcinogenesis. Feb;31(2):275-80, 2010

6. Shaopeng Chen et al., Up-regulation of ROS by mitochondria-dependent 

   bystander signaling contributes to genotoxicity of bystander effects, 

   Mutation Research -Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 

   Jun 18;666(1-2):68-73. Epub 2009 Apr 23, 2009.

7. Gen Yang et al., Mitochondrial dysfunction resulting from loss of 

   cytochrome c impairs radiation-induced bystander effect, British 

   Journal of Cancer,Jun 16;100(12):1912-6. Epub 2009 May 19, 2009.

8. Lingzhi Bao et al., Activated Genotoxicity of Diesel Particulate 

   Extract by Ultraviolet A Irradiation in Mammalian Cells: Role of Singlet 

   Oxygen, Environmental Health Perspectives, 117(3): 437-441, 2009.

9. Xu A et al., Genotoxic Responses to Titanium Dioxide Nanoparticles 

   and Fullerene in gpt delta Transgenic MEF Cells, Particle and Fibre 

   Toxicology, 2009 6:3.

10.Erkang Jiang et al., Enhanced Radiation Damage in Irradiated and 

   Non-irradiated Bystander Cells by Co-exposure with Myosmine, Mutation 

   Research, 672: 60-64, 2009.

11. Lingyan Zhu et al., Elevated sodium chloride concentration enhances 

   bystander effects by increasing the sensitivity of bystander cells to 

   the signals released from irradiated cells, Mutation Research, 644, 

   43-C47, 2008.

12.Gen Yang et al., Bystander/Abscopal Effects Induced by Low-energy Ion 

   Irradiation on Intact Arabidopsis seeds, Radiation Research, 170, 

   372?C380, 2008.

13. Bei Pei et al., Arsenite-induced germ cell apoptosis through a 

   MAPKs-dependent, p53- independent pathway in Caenorhabditis elegans

   Chemical Research in Toxicology, 21, 1530?C1535, 2008. [Highlight in 

   “in This Issue” of Chemical Research in Toxicology, 21, (2008)]

14.Shaopeng Chen et al., Mitochondria-depended Signaling Pathway 

   Involving in the Early Process of Radiation Induced Bystander Effects, 

   British Journal of Cancer, 98: 1839-1844, 2008. [Highlighted by Jasmine 

   Farsarakis in “Cancer therapy: Effects of radiation. Nature China (2008)]

15.Shunchang Wang et al., Cadmium induced germline apoptosis in 

   Caenorhabditis elegans: the roles of HUS1, p53 and MAPK signaling 

   pathways, Toxicological Sciences, 102: 345-351, 2008.

16.Wei Han et al., Elevated sodium chloride concentrations enhance the 

   bystander effects induced by low dose alpha-particle irradiation, 

   Mutation Research, 624/1-2: 124-131, 2007.

17.Shunchang Wang et al., Induction of Germline Cell Cycle Arrest and 

   Apoptosis by Sodium Arsenite in Caenorhabditis elegans, Chemical 

   Research in Toxicology, 20(2): 181-186, 2007.

18.Lingzhi Bao et al., Mutagenicity of Diesel Exhaust Particles 

   Mediated by Cell-particle Interaction in Mammalian Cells, 

   Toxicology, 229(1-2): 91-100, 2007.

19.An Xu et al., Genotoxic Mechanisms of Asbestos Fibers: Role 

   of Extranuclear Targets, Chemical Research in Toxicology

   2007, 20(5):724-733.

20.Wei Han et al., Constitutive Nitric Oxide Acting as the 

   Possible Intercellular Signaling Molecule in the Initiation 

   of Radiation Induced DNA Double Strand Breaks in Non-irradiated 

   Bystander Cells, Oncogene, 26: 2330-2339, 2007.

21.An Xu et al., New insight into intrachromosomal deletions induced

   by chrysotile in the gpt delta transgenic mutation assay, 

   Environmental Health Perspectives, 2007, 115(1): 87-92.

22.Gen Yang et al., Targeted Irradiation of Shoot Apical Meristem 

   of Arabidopsis Embryo Induces long distance bystander/Abscopal 

   Effects, Radiation Research, 167(3): 298-305, 2007.

23.Wei Han et al., The Early and Initiation Process of 

   Radiation-Induced Bystander Effects Involving in the Induction 

   of DNA Double Strand Breaks in Non-irradiated Cultures, British 

   Journal of Radiology, 80 (1): S7-12, 2007.

24.Burong Hu et al., The time and spatial effects of bystander 

   response in mammalian cells induced by low dose radiation, 

   Carcinogenesis, 27(2): 245-251, 2006.

25.Burong Hu et al., In situ visualization of DSBs to assess the 

   extranuclear/extracellular effects induced by low dose α-particle 

   irradiation, Radiation Research, 164(3): 286-293, 2005.

26.Huiyun Feng et al., Mutagenic effects of a keV range N+ beam on 

   mammalian cells, Nuclear Instruments and Methods in Physics 

   Research B, 234: 477-486, 2005.

27.Huiyun Feng et al., Survival of mammalian cells under high vacuum 

   condition for ion bombardment, Cryobiology, 49: 241-249, 2004.

28.An Xu et al., Mechanisms of the genotoxicity of crocidolite 

   asbestos in mammalian cells: implication from mutation patterns 

   induced by reactive oxygen species, Environmental Health Perspectives

   2002, 110(10):1003-8.

29.Xu A et al., Role of oxyradicals in mutagenicity and DNA damage 

   induced by crocidolite asbestos in mammalian cells, Cancer Research, 

   1999, 59(23): 5922-6.

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